– « Mécanismes et traitements des cholestases génétiques : PFIC2 et syndrome NISCH »
– « Rôle du récepteur sigma 1 au cours de la prolifération cellulaire »
– « Interactions paracrines dans le foie : rôle de l’ATP »
– « Régulation de la régénération du foie par les signalisations calcique, purinergique et par les acides biliaires »
– « Signalisation dans les phagocytes »
– « Dynamiques cellulaires et modélisation »
– « Régulation de l’expression génique »

Responsable : Thierry Tordjmann (DR Inserm)

De nombreux agonistes génèrent dans les hépatocytes des oscillations et vagues calciques intra et intercellulaires. Nous avons démontré que la propagation de ces signaux dans le lobule hépatique était déterminée par un gradient de sensibilité aux agonistes, puis étudié leur impact physiologique  dans le foie de rat. Nous avons montré que le flux biliaire était régulé par de tels signaux, et qu’il existait un profond remodelage de la signalisation calcique au cours de la régénération du foie. Nos travaux récents et en cours suggèrent que le calcium cytosolique régule la régénération du foie et que la vasopressine et de l’ATP extracellulaire (agonistes générant des signaux calciques hépatocytaires) sont impliqués au cours de la régénération chez les rongeurs mais aussi chez des patients après hépatectomie partielle (donneurs familiaux pour transplantation hépatique).

Notre objectif est de déterminer les mécanismes par lesquels la signalisation calcique, induite par des interactions paracrines ou endocrines, régule la régénération et la survie cellulaires dans le foie. Nos différents axes de recherche sont : 1. Interférer in vitro et in vivo avec le calcium cytosolique et nucléaire, puis analyser les conséquences de cette interférence sur la prolifération et la survie cellulaire. Nous transférons dans les cellules en culture ou le foie de souris (constructions adénovirales) des gènes codant pour des protéines liant le calcium ou l’inositol triphosphate (adressée dans le cytosol ou le noyau). Les voies de signalisation impliquées (dépendantes du calcium) sont analysées. 2. Etudier les mécanismes par lesquels l’ATP, messager paracrine mobilisant le calcium intracellulaire, régule la prolifération cellulaire pendant la régénération du foie après hépatectomie, en nous focalisant sur l’étude des récepteurs purinergiques P2X4 et P2X7 (très exprimés dans le foie). Cette étude bénéficie de souris KO pour ces récepteurs, dont nous disposons au laboratoire. 3. Etude de la régulation de la régénération du foie par les acides biliaires : rôle du récepteur TGR5. Immédiatement après hépatectomie des deux tiers, chez le rat mais aussi chez la souris et chez l’homme, nous avons observé une brutale et intense élévation de la concentration plasmatique en acides biliaires (« cholestase »). Les acides biliaires étant actuellement considérés comme des messagers endocrines, cette cholestase immédiate pourrait donc avoir un impact, via le récepteur de surface TGR5, sur la régulation précoce, endocrine et paracrine, de la régénération du foie. Nous disposons au laboratoire de souris KO pour ce récepteur (TGR5-KO).